Nota

Universidad Nacional de Quilmes - Departamento de Ciencia y Tecnología

19 de Marzo de 2012 | 10 ′ 22 ′′

Moléculas transportadoras de drogas para el tratamiento del autismo

En el laboratorio de Biomembranas, investigadores desarrollan estrategias para aumentar la llegada de medicamentos al cerebro, a través de la nanotecnología, aplicadas a trastornos generalizados del desarrollo. Los estudios in vivo con ratones demostraron que los animales administrados con complejos, en vez de la droga comercial usada para el tratamiento del autismo, muestran menos ansiedad, tienen menos peleas territoriales y menores comportamientos dominantes.

Ensayo de laberinto en cruz elevada utilizado para medir ansiedad en ratones.

Una investigación nos acerca a una enfermedad muy intrigante. Y las razones que se esconden detrás de ella pueden reflejar importantes y profundos aspectos sobre el funcionamiento cerebral: el autismo, que comprende un variado abanico de trastornos del desarrollo, depende de factores genéticos y ambientales y afecta la forma en la cual el cerebro procesa la información.

Nahuel del Río Zabala es estudiante de Biotecnología e integrante del laboratorio de Biomembranas, por medio de un seminario de investigación, él y un equipo de científicos analizan moléculas que tienen la capacidad de actuar como transportadores de la droga que actúa contra el autismo, para que su llegada al cerebro sea más efectiva y provoque menos efectos secundarios no deseados.

El cerebro autista es distinto en varios niveles de un cerebro sano. Presenta diferencias en la estructura cerebral, anomalías a nivel de grupos celulares, rarezas bioquímicas y un sistema inmunológico anormal que podría ser, según proponen algunos, uno de los causantes de la patología.

Si bien los autistas tienen grandes dificultades para relacionarse con la sociedad, tienen rituales compulsivos repetitivos y presentan carencias en la comunicación, existen algunos con habilidades sorprendentes, como tener extraordinarias capacidades para recordar cosas, contar objetos y dibujar con extremo detalle. Son las variaciones en el desarrollo del cerebro autista las que podrían aumentar en forma sustancial otras capacidades cognitivas, hasta el punto que se considera que muchos grandes genios tuvieron tipos de autismo leves. Aun a pesar de su genialidad, todos ellos nunca lograron adaptarse por completo a la sociedad y tenían intereses muy restringidos.

Algunas teorías indican que ciertos trastornos en el desarrollo cerebral pueden ser causantes del autismo. Y es que, después de nacer, el cerebro de un niño autista crece más rápido de lo normal, para luego crecer normalmente y, hasta a veces, más lentamente en la niñez. Se supone que este crecimiento anormal llegaría a causar exuberantes interconexiones de corto alcance en la corteza del cerebro. Esta alta densidad de conexiones cortas podrían ser causantes de las deficiencias en las conexiones de largo alcance, como las que conectan distintas regiones cerebrales muy alejadas entre sí. Otra teoría habla sobre un funcionamiento anormal del sistema inmunológico, el cual podría afectar el normal desarrollo de las neuronas.

También se habla sobre migraciones celulares erróneas o incompletas en el cerebro y es que, durante el desarrollo, ocurren verdaderas migraciones de neuronas: los remolinos, que tanto problema causan en la peluquería, son el resultado de esas migraciones que desorganizan las células de la piel. Cierta teoría habla de un desbalance entre la activación y la inhibición de redes neuronales, algo así como cuando uno recién aprende a manejar un automóvil con caja de cambios: el manejo no es fluido, se nos apaga el motor, etc. Si bien podríamos manejar, en realidad no tendríamos un verdadero control del auto, menos aún en situaciones que nos puedan causar estrés.

Como para todas las enfermedades de este tipo, para el autismo no existe cura pero sí tratamientos. Éstos se enfocan en mejorar la calidad de vida del individuo y la de su familia. Son tratamientos de tipo educacionales intensivos y terapias comportamentales que buscan que los niños adquieran capacidades comunicativas, de cuidados propios y que se desenvuelvan con la mayor normalidad posible en la sociedad. Existen varios tratamientos y dietas nutricionales y son aplicados de manera particular a cada niño. Son llevados a cabo por psicólogos, psicopedagogos y terapistas especializados en el tema. Algo clave para la mejoría es que se comience a tratar lo antes posible. En muchos casos, los tratamientos farmacológicos acompañan a los psicosociales y, sumados a dietas nutricionales ricas en ácidos grasos esenciales, se marca una diferencia.

Hoy en día una de las drogas que se administra a autistas es la risperidona, antipsicótico de segunda generación; mejor que los de primera generación por poseer menos efectos secundarios, ser mejor tolerados y con un efecto terapéutico más complejo. Es una de las pocas aprobadas para tratar a niños; se les administran estas drogas ya que combaten rasgos de la psicosis, pérdida de contacto con la realidad. Así, se pueden mejorar la incontinencia emocional, la agresividad y la violencia.

La enfermedad presenta un nivel elevado de los neurotransmisores dopamina y serotonina, los cuales funcionan como moléculas de señal neuronales. Esta cantidad elevada de señal podría verse como si la comunicación entre neuronas fuese a los gritos. La risperidona es un antagonista de los receptores de serotonina y dopamina, es decir, que bloquea la acción que estos receptores causan en las células. Estos receptores son el botón de encendido del motor de acciones que ocurren dentro de la célula. Por más que exista una alta cantidad de mensaje en el medio, los receptores no son capaces de captar la misma cantidad que antes, ya que hay un número que ha sido inhabilitado por esta droga. Esta es una manera de disminuir las señales excesivas y los efectos de depresión, violencia, ansiedad, la reacción exagerada a cambios en el entorno, lo cual puede ser muy estresante para ellos.

Esta droga es muy poco soluble y no se lleva nada bien con el agua; luego de ser absorbida por el intestino delgado es transportada hacia el hígado, donde entre el 30 y el 70% es metabolizado, según la edad y el estado de salud de la persona. Las enzimas del hígado hacen modificaciones químicas a la droga y a todos los compuestos no deseados, para lograr degradarla o hacer que su excreción sea más rápida, la cual, principalmente, es por orina. Luego, en el torrente sanguíneo, entre el 80 y 90% de la droga se une a proteínas plasmáticas, debido a su poca capacidad de interaccionar con el agua. Así, se reparte por todo el cuerpo y va adonde la sangre la lleve. Todo esto hace que una mínima porción llegue al cerebro y cause los efectos deseados, mientras que el restante provoca los efectos no deseados en distintos lugares del cuerpo. Estos efectos secundarios no deseados incluyen aumento de peso, mareos, vómitos, temblores, excesiva producción de saliva, entre otros, y a que algunos pacientes deban dejar el tratamiento directamente.

Es en este punto donde la ciencia actúa, a través de la investigación “Nanotecnología farmacéutica basada en dendrímeros aplicada a trastornos generalizados del desarrollo”, del laboratorio de Biomembranas. Una estrategia para tratar de incrementar la llegada al cerebro, y así evitar que esté dando vueltas, es unir la droga a otra molécula que actúe como un transporte. Dicho transportador, en principio, debería ser muy soluble en agua, tener la capacidad de alojar en su interior o de alguna forma transportar la droga y mantenerla en sangre, y así evitar su unión a proteínas plasmáticas por más tiempo, además de no ser tóxica, claro está.

Investigaciones con otras drogas demostraron que las moléculas sintéticas denominadas dendrímeros tienen la capacidad de actuar como transportadores y de incrementar la llegada de la droga al cerebro. Los dendrímeros funcionarían como un dealer, que al llevar la droga consigo evitan que la risperidona entre en contacto con proteínas y dé vueltas por el plasma. Es así que por el simple hecho de tener a la droga entretenida y dando vueltas en sangre, se aumenta la cantidad efectiva de la droga.

Lo que buscó este proyecto de investigación fue aumentar la llegada de la droga al cerebro; es por esto que se la evaluó comparándola con la risperidona comercial. Con el objetivo en mente se empezaron a mezclar distintas cantidades de dendrímeros con la droga en distintos tipos de solventes, a distintas temperaturas y más, esperando que se logre la incubación. Y se logró. Luego, se evaluó la toxicidad en cultivos celulares, se estudió la estabilidad y, una vez que se comprobó su seguridad, se iniciaron los estudios in vivo.

Éstos mostraron que, en comparación con la risperidona, los animales administrados con complejos efectivamente mostraban menos ansiedad en varios ensayos comportamentales, tenían menos peleas territoriales, las cuales son normales en la naturaleza, y menores comportamientos dominantes. Además de eso, se encontró que el nivel de respuesta en ratones hembras y machos era distinto. Estos complejos mostraron igual o mayor potencia que la droga comercial, e impidieron el aumento de peso en las hembras. Si bien estos resultados son preliminares, son a la vez prometedores.

Las diferencias cerebrales de un individuo realmente autista son tan pronunciadas que es improbable que se puedan eliminar por medio del uso de fármacos o terapia, por intensiva que sea. Aun así, las combinaciones de terapias farmacológicas, tratamientos psicosociales y dietas pueden mejorar en forma notable la vida de estas personas y la de sus familias.

Queda ahora una segunda etapa en la lucha de este grupo de investigación para disminuir los síntomas de la enfermedad. En la actualidad se inician investigaciones en la preparación de combinaciones nutricionales de vitaminas y fármacos para lograr un importante aporte nutricional junto con la medicación y así lograr un tratamiento más efectivo y simple. Una lucha fármaco-nutricional larga pero prometedora.

Leticia Spinelli
Universidad Nacional de Quilmes

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