La resistencia antimicrobiana (RAM) es un problema de salud pública crítico en el mundo y en 2050 podría convertirse en la primera causa de muerte a nivel global, según la OMS. Se refiere a la capacidad de los microorganismos que causan enfermedades –especialmente bacterias, pero también virus, hongos y parásitos– de desarrollar mecanismos que les permiten ser cada vez más resistentes a los antibióticos usados para combatirlos.
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Patógenos más fuertes que logran sobrevivir ante sustancias nocivas y, en consecuencia, medicamentos que se tornan menos efectivos. ¿Llegarán los medicamentos a ser ineficaces? ¿La penicilina dejará de hacer su efecto? ¿Podrían resurgir enfermedades ya erradicadas, o aparecer otras? ¿Estamos ingresando a una era postantibiótica?
En el Departamento de Ciencias Farmacéuticas de la Facultad de Ciencias Químicas de la Universidad Nacional de Córdoba, un grupo de investigación estudia, a nivel de ciencia básica, nuevos sistemas portadores de antibióticos que les permitan actuar con más eficacia.
En esa línea, idearon un sistema portador de antimicrobianos que combina polímeros junto con antibióticos ya aprobados para uso terapéutico. Mediante pruebas en laboratorio, lograron demostrar su capacidad para potenciar la eficacia del fármaco y ampliar su espectro de acción bacteriana.
“La idea es que el sistema portador diseñado mejore la eficacia del antibiótico que lleva en su interior, cuyo uso ya está aprobado, sumándole así propiedades”, explica Fabiana Alovero, investigadora del Conicet y la UNC, y directora de la tesis doctoral de la cual se desprenden los resultados.
En particular, hallaron que un sistema determinado (combinación de vancomicina y polímero catiónico, capaz de portar un fármaco en dispersión acuosa) permitió erradicar en el laboratorio la Pseudomonas aeruginosa. Se trata de una especie bacteriana intrínsecamente resistente a diversos antimicrobianos disponibles en la actualidad para uso clínico y sobre la cual existe necesidad crítica de desarrollo de nuevos antibióticos, según la Organización Mundial de la Salud (OMS).
La OMS clasifica a los microorganismos problemáticos según la gravedad de las enfermedades que produce y Pseudomona es crítica porque puede causar infecciones severas y letales en distintos órganos del cuerpo.
“Nos estamos enfrentando a una ‘superbacteria’, tal como se la denomina, porque tiene una membrana externa lipídica muy difícil de penetrar, que impide el ingreso de los fármacos, y porque tiene la capacidad de vivir y adaptarse a muy diversos ambientes. Por lo tanto, encontrar un sistema de uso potencial que tenga efecto en estas bacterias es muy importante”, señala a Argentina Investiga Melisa Corti, doctora en Ciencias Químicas y autora de la tesis doctoral de la cual se desprenden los resultados.
El sistema diseñado utiliza un antibiótico (vancomicina) para erradicar esta superbacteria, considerada hasta ahora fuera del espectro de acción de este fármaco. También se observó que fue necesaria menos concentración del fármaco y tiempo de exposición para erradicar otras bacterias (como Staphyloccocus aureus), para la cual sí está indicado ese antibiótico. Ambos patógenos (P.aeruginosa y S.aureus) son frecuentes en infecciones oftálmicas bacterianas, como conjuntivitis y queratitis bacterianas –esta última frecuente en personas que usan lentes de contacto– para las cuales no existe en la actualidad un tratamiento aprobado eficaz y de amplio espectro.
“Los resultados demuestran que estos sistemas portadores permiten ampliar el espectro de acción del antibiótico utilizado y además mejorar su eficacia frente a bacterias incluidas en este”, describe la especialista. “El antibiótico por sí solo no era eficaz. Pero cuando lo utilizamos en el sistema desarrollado, que le sumó propiedades, logramos erradicar P. aeruginosa”, agrega Corti.
La mayoría de las conclusiones surgen de la tesis doctoral realizada por Corti en 2020, y se inscriben en una línea de estudio sobre nuevas alternativas terapéuticas para el tratamiento de infecciones bacterianas resistentes desarrollada por el equipo científico de la Facultad de Ciencias Químicas.
Un problema de salud pública mundial
La Organización Mundial de la Salud ha señalado que la resistencia a los antimicrobianos es una de las diez principales amenazas de salud pública que enfrenta la humanidad, y se estima que en 2050 podría causar diez millones de muertes anuales, superando incluso las muertes por cáncer.
“La resistencia antimicrobiana representa una amenaza para la salud mundial porque una infección causada por una bacteria resistente es mucho más severa y puede llegar a ser mortal. Además, demanda más visitas hospitalarias, medicamentos más costosos y, muchas veces, requiere usar antibióticos más tóxicos o difíciles de conseguir”, apunta María Cecilia Becerra, investigadora del Conicet especializada en bacteriología y docente de la Facultad de Ciencias Químicas.
El problema de la resistencia antimicrobiana se agrava aun más por la falta de desarrollo de nuevos fármacos. La OMS ha alertado que la producción de nuevos antibióticos está “estancada”, y advierte que en los últimos cinco años solo se han aprobado 12 antibióticos, 10 de los cuales pertenecen a clases que ya enfrentan resistencias.
“Sólo 1 de cada 15 medicamentos ya existentes en etapa de desarrollo preclínico llega finalmente a ser usado en pacientes, y normalmente se tarda entre 10 y 15 años en conseguir que un ‘candidato’ a medicamento pase de la fase preclínica a la clínica y sea incluido en los tratamientos”, completa Becerra.
El uso indebido y excesivo de los antibióticos es el principal motivo que incide en el surgimiento de patógenos resistentes a los fármacos.
En la Argentina, el Congreso aprobó la Ley de Prevención y Control de la Resistencia Antimicrobiana (Nº 27.680), que apunta principalmente a promover el uso y la venta responsable de antibióticos, tanto en personas como en animales. La Ley contiene artículos específicos que indican la necesidad de desarrollar nuevas alternativas terapéuticas, en la línea de la planteada por el equipo científico de la UNC-Conicet.
Por qué se potencia la eficacia del antibiótico
En pruebas en laboratorio, las científicas demostraron que el polímero catiónico utilizado logró desorganizar las envolturas bacterianas y permear las membranas de la bacteria, permitiendo el ingreso del fármaco que, de otro modo, no podría alcanzar el sitio de acción. En microscopio pudieron observar también la internalización del antibiótico utilizado (vancomicina) dentro de P. aeruginosa. Registraron, además, alteraciones morfológicas y de tamaño de las células bacterianas expuestas al compuesto y cambios en la membrana citoplasmática, entre otras alteraciones causadas por la interacción de este polímero.
“Llegamos a demostrar que el polímero permeabiliza el exterior de las bacterias que causan queratitis a nivel oftálmico y otras infecciones en la piel, de manera que combinado con vancomicina, permite que este antibiótico alcance su sitio de acción y tenga un efecto bactericida, eliminando un patógeno que es intrínsecamente resistente”, precisa la directora del estudio.
La investigadora destaca, además, que otra cualidad de la plataforma desarrollada es su versatilidad. Ello significa que puede utilizarse la misma plataforma pero variar sus componentes (otros polímeros y antibióticos) para obtener nuevas propiedades, o mejorarlas. Usando este sistema hallaron propiedades bioadhesivas y cierta consistencia viscosa, lo que ayuda al antibiótico a permanecer más tiempo de contacto en la zona de la infección. También comprobaron que funciona como una especie de “reservorio” de liberación más prolongada del fármaco, permitiendo reducir la frecuencia de administración del fármaco.
Sobre el proyecto
La mayor parte de los resultados corresponden al trabajo de tesis doctoral de la doctora Melisa Corti (FCQ- UNC, 2020). Varias de las hipótesis de trabajo surgieron a partir de estudios previos, correspondientes a otra tesis realizada por la doctora Verónica Romero (2012), disponibles en la biblioteca de la FCQ-UNC y al trabajo de investigación realizado por la licenciada Clarisa Rosset.
Las conclusiones fueron publicadas en diversas revistas científicas con referato, el último paper en Archives of Microbiology (2022 Springer Verlag Alemania).
Equipo de trabajo
Directora del grupo | doctora Fabiana L. Alovero
Integrantes y colaboradora/es | doctora Ana L. Apas, Licenciada Qca. Farm. Luciana P. Campagno, doctora Melisa B. Corti, doctora Verónica L. Romero, Licenciada Qca Farm. Clarisa I. Rosset.
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Departamento de Ciencias Farmacéuticas, Facultad de Ciencias Químicas, Universidad Nacional de Córdoba y Unidad de Investigación y Desarrollo en Tecnología Farmacéutica (UNITEFA), Conicet.