Los compuestos para tratar enfermedades tienen, muchas veces, su base en especies de plantas que nos llevan millones de años de ventaja en la carrera evolutiva. Pero encontrar estos componentes conlleva años de trabajo, mucha inversión económica y miles de horas de análisis y ensayos. Un grupo de investigación de la UNC dio en el clavo con una planta que nace en los espacios serranos cordobeses, que en el mundo científico se llama Solanum pseudocapsicum pero que, en el campo, se conoce como “revienta caballos”.

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Equipos de científicas y científicos del Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología (Cibici) y del Instituto Multidisciplinario de Biología Vegetal (IMBIV), ambos dependientes de la UNC y del Conicet, experimentaron con esta especie y obtuvieron resultados asombrosos: un componente del “revienta caballos” –un alcaloide llamado solanocapsina– bloqueaba las células que tienen mutado el proteína codificada en humanos por el ge BRCA2.​ Se han identificado ortólogos de BRCA2​ en la mayoría de mamíferos para los cuales el geoma completo está disponible.">gen BRAC2, fenómeno responsable de la aparición de cánceres de mama, colon, ovarios y próstata, principalmente.

Los buenos resultados con esta especie vegetal permitieron identificar cuál es el “blanco molecular”, es decir, el componente que es necesario bloquear para matar de forma selectiva las células cancerosas: se trata de la enzima dCK (Desoxicitidina Quinasa).

“El proceso es como un mecanismo llave-cerradura. Encontramos la ‘llave’ indicada, que es solanocapsina, y que nos llevó a la ‘cerradura’, el blanco molecular con el cual interactúa, que es una proteína, la enzima dCK”, graficó Manuela García, doctora en Ciencias Químicas, investigadora de la UNC y una de las autoras del proyecto.

Y continuó: “Cuando tenés esta cerradura, puede perfeccionarse en el laboratorio una ‘llave’ mejor, un compuesto que sea más activo que la solanocapsina. Se crea una molécula decorada químicamente para que funcione de manera más activa, selectiva y menos tóxica”.

La planta, conocida como “revienta caballos” por su toxicidad, crece en las sierras de Córdoba. “Se puede ver cerca de los corrales de las vacas, en lugares donde hay sombra. Usamos toda la planta, incluidos los frutos, para extraer la solanocapsina”, contó García a Argentina Investiga.

¿Qué permite este hallazgo? Crear nuevas drogas y terapias para tratar tumores que surgen cuando muta el gen BRAC2. Ya existe un tratamiento para tratar estas mutaciones, que también opera matando selectivamente las células dañadas, llamado inhibidores de PARP, pero con otro blanco molecular, otra “cerradura”. Sin embargo, comenzaron a reportarse casos de resistencia a dicho compuesto, por lo que el desarrollo de la UNC se convierte en una alternativa novedosa.

“Nuestro mecanismo de acción es diferente a los tratamientos actuales. Genera menos daño al DNA de las células normales que las terapias actuales, lo que se traduce en menos efectos secundarios para la persona que recibe el tratamiento. Lo probamos en distintos tipos de mutaciones y en todas fue muy activa, lo que nos indica que puede ser una muy buena terapia”, comenta otra de las autoras del experimento, Laura Guantay, becaria doctoral del Conicet e integrante del Cibici.

“Hay que tener en cuenta que cada tumor es único –agrega Guantay. Desarrollamos un mecanismo que plantea vías alternativas para matar células mutadas, que muchas veces escapan a las drogas antitumorales porque, justamente, mutan”.

Cómo encontrar la llave indicada

El equipo tenía 66 compuestos “candidatos” para probar su actividad frente a células mutadas. Pero sabían que la solanocapsina tenía buenas posibilidades. “Veníamos trabajando con este compuesto porque funciona muy bien como antibacteriano e inhibiendo una enzima relacionada con la enfermedad de Alzheimer”, dice García.

El cribado se realizó con una plataforma de screenning, en donde se testean drogas (en este caso, compuestos naturales) por medio de cultivos celulares. El compuesto que mata selectivamente a las células mutadas para BRCA2 es el que se selecciona.

“Se cultivaron juntos dos tipos de poblaciones celulares, las mutadas para BRCA2 y la población sin mutar o normal. Cada célula expresa una proteína fluorescente de un determinado color, lo que permite distinguirlas entre sí. Después, las células se disgregan y se pasan por un citómetro de flujo, un equipamiento que toma célula por célula y las clasifica por el color”, explica Laura Guantay.

La plataforma de cribado es la base de trabajo de OncoPrecision, una startup surgida de la Incubadora de Empresas de la UNC que dirige Gastón Soria, quien es además el director de este proyecto. La empresa tiene una filial en Córdoba y otra en EEUU.

Para el armado del proyecto con solanocapsina, que dio sus primeros pasos en 2015, Soria gestionó el financiamiento a través del subsidio “Trust in Science” y de la farmacéutica inglesa GlaxoSmithKline. En el proyecto participaron investigadores e investigadoras del Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología (Cibici), del Instituto Multidisciplinario de Biología Vegetal (Imbiv) y de la Fundación Instituto Leloir.

El actual trabajo fue publicado a comienzos de este año en la revista Drug Resistance Updates.

La publicación científica

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Deoxycytidine kinase (dCK) inhibition is synthetic lethal with BRCA2 deficiency. Drug Resistance Updates, 2023.