Universidad de Buenos Aires - Facultad de Farmacia y Bioquímica

25 de Diciembre de 2017 | 6 ′ 50 ′′




Investigadores del CONICET y la UBA diseñaron una molécula que combina tres proteínas y que podría servir para el desarrollo de vacunas. Este logro se debe a combinar las características de tres antígenos del parásito Trypanosoma cruzi, sustancias que desencadenan la formación de anticuerpos y que serían los encargados de inmunizar a una persona contra el mal de Chagas.

La enfermedad de Chagas es causada por un parásito unicelular microscópico llamado Trypanosoma cruzi, que se aloja en el interior de las vinchucas y es transmitido a los humanos a través de las heces de estos insectos al momento de picarlos.
Según datos de la Organización Mundial de la Salud, la enfermedad se encuentra sobre todo en zonas endémicas de 21 países de América Latina, entre ellos Argentina, donde se calcula que hay un millón y medio de personas infectadas.

Actualmente no existen vacunas preventivas ni terapéuticas para el mal de Chagas. Emilio Malchiodi, investigador superior del CONICET en el Instituto de Estudios de la Inmunidad Humoral “Profesor Ricardo A. Margni” (IDEHU, CONICET-UBA) y en el de Investigaciones en Microbiología y Parasitología Médica (IMPaM, CONICET-UBA), trabaja junto a su equipo desde hace más de 30 años para lograr este desarrollo.

Recientemente publicaron un importante hallazgo en la revista NaturePJ-Vaccines. Se trata del estudio de los efectos de una molécula que diseñaron que tendría la capacidad de desencadenar respuestas en el sistema inmunológico contra esta enfermedad.

En la molécula lograron combinar las características de tres antígenos del parásito Trypanosoma cruzi, es decir, tres sustancias que desencadenan la formación de anticuerpos, que serían los encargados de inmunizar a una persona contra el mal de Chagas.
“El tratamiento agudo de la enfermedad de Chagas consiste en la administración de una droga llamada Benznidazol. Es importante cuando el parásito está en circulación, pero adentro de los tejidos, que es donde se aloja el Trypanosoma, no lo elimina. En cuanto ingresa al organismo, el parásito invade los macrófagos, que son células muy agresivas del sistema inmune pero no activadas para matarlo, entonces, se aprovecha de esto y se reproduce. Con el tiempo, se traslada a otras células menos agresivas porque no son del sistema inmune, como las musculares. Lo que buscamos con las vacunas es mejorar la respuesta inmune que no es insuficiente, sino equivocada”, advierte Malchiodi.

Malchiodi y su equipo seleccionaron tres regiones de proteínas de T. cruzi, que demostraron previamente ser protectivas y por ingeniería genética las amalgamaron para generar una molécula única, que llamaron Traspaína.

Un largo camino a la quimera
A principios de los ’80, los investigadores comenzaron a producir anticuerpos monoclonales contra el Trypanosoma cruzi. Con uno de ellos purificaron una proteína – que en ese momento no sabían qué era – y posteriormente descubrieron que se trataba de Cruzipaína, una molécula muy activa y abundante en el parásito. Con ella probaron una vacuna utilizando un adyuvante, llamado de Freund, que se utilizaba habitualmente en animales.
“Los resultados del uso de este antígeno más este adyuvante fueron un fracaso. Para 1997 se empiezan a promocionar nuevos adyuvantes que se llaman oligodesoxinucleótidos CpG (ODN-CpG) y obtuvimos un resultado categórico: los ratones inmunizados con Cruzipaína y CpG estaban mejor protegidos contra la infección. Esto nos abrió la cabeza para empezar a explorar otros aspectos. Sabíamos que Cruzipaína es muy particular porque tiene una parte con actividad enzimática y otra que no se sabe para qué funciona, pero ya había antecedentes de otros grupos de trabajo que decían que esa porción de la molécula ‘distraía’ la respuesta inmune. Entonces pensamos ‘¿por qué no le sacamos esa fracción que llama a la respuesta inmune pero no protege?’ y comprobamos que la parte enzimática generaba una respuesta inmune más protectiva que cuando usábamos la molécula entera”, aclara Malchiodi.
Malchiodi explica que para probar una vacuna estudiaron en ratones distintos protocolos, es decir, combinaciones de adyuvantes y antígenos para analizar la respuesta de anticuerpos y la inmunidad celular.

En estudios posteriores, analizaron otras moléculas del parásito y sistemas de inmunización. También utilizaron tres de ellas en una vacuna multicomponente con muy buenos resultados.
“Sin embargo, producir tres antígenos independientes es muy caro porque tiene el costo de tres vacunas, entonces, pensamos en ponerlos dentro de una sola molécula a través de ingeniería genética. Ya sabíamos que sólo una porción de Cruzipaína y una parte de ASP2 eran efectivas en la protección y, entonces, eliminamos las partes que ‘distraen’ la respuesta inmune de su principal función, que es matar al patógeno. Para unir las porciones de los compuestos usamos una conexión que pertenece a otra molécula importante de T. cruzi, que se llama Transialidasa, y formamos esa quimera. Se llama así porque es como esos monstruos mitológicos que se formaban con partes de distintos animales”, advierte el investigador.

La Transpaína se probó en ratones con un producto de origen bacteriano que tiene propiedades adyuvantes, llamado c-di-AMP, y se obtuvieron mejores resultados que con otros adyuvantes.
El cdi-AMP formulado con Transpaína genera una respuesta inmune diferente que los demás adyuvantes estudiados, porque promueve la aparición de ciertas células T especificas contra el patógeno llamadas linfocitos T CD4+ del subtipo Thelper1/Thelper17, así como también potencian la respuesta T CD8+, que protegen al huésped del parásito.

Malchiodi explica que empleando parásitos fluorescentes se midió la replicación parasitaria en el sitio de infección, y se observó que los animales que recibieron la vacuna (Transpaína y el nuevo adyuvante) eran capaces de controlar rápidamente la carga parasitaria. Esto se vio reflejado luego en sangre al determinar la concentración de parásitos ya que los animales vacunados presentaban niveles menores. Finalmente, la vacuna logró disminuir los parámetros de daño analizados durante la fase crónica de la infección, lo que permite especular acerca de su capacidad de prevenir la patología de la enfermedad.
“La ventaja de usar una quimera en lugar de tres antígenos separados para una vacuna es principalmente racional y económica, ya que reduce los costos de producción a un tercio. Tenemos gran esperanza en este desarrollo porque trabajamos muchas alternativas y ésta es la mejor que hemos obtenido. Sería interesante pasar a etapas de desarrollo, que son muchas y muy largas, y para las cuales se requiere financiación”, concluye el investigador.


Cecilia Leone - CONICET - FFyB


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